Lymphom

Das diffuse-großzellige B Zell Lymphom (DLBCL) ist die häufigste B Zell-Neoplasie des Erwachsenen und macht ca. 35% der B Zell Non-Hodgkin Lymphome (B-NHL) aus. Das DLBCL wird anhand von Transkriptionsprofilen in zwei wesentliche Subtypen untergliedert. Diese Unterscheidung definiert zwei Ursprungszellen. Diese beiden Subtypen sind das „germinal center B cell-like“ (GCB) und das „activated B cell-like“ (ABC) DLBCL. In den letzten Jahren ist durch den Einzug moderner DNA Sequenziertechniken klar geworden, dass das DLBCL weitaus heterogener ist. Eine in 2018 veröffentlichte Untersuchung zeigt, dass es mindestens fünf prognostisch distinkte molekular definierte Sub-Cluster des DLBCL gibt (C1-5). Insbesondere die Cluster C1 und C5 sind hierbei angereichert für ABC-DLBCL Fälle. Hierbei weisen C5 DLBCL Fälle ein deutlich schlechteres Ansprechen auf Anthrazyklin-basierte Erstlinien Chemo-Immuntherapie auf, als C1 Patienten. Darüber hinaus bleiben rezidivierte/refraktäre DLBCL Fälle eine wesentliche klinische Herausforderung, da die meisten dieser Patienten nur schwer in Remission zu bringen sind und auch intensive Konsolidierungsprotokolle, wie bspw. die Hochdosis-Chemotherapie mit autologem Stammzell-Support oder CAR-T Zelltherapien oft nur zu einer unzureichenden Krankheitskontrolle führen. Aus diesen Gründen ist es von herausragender klinischer Wichtigkeit neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, um diese Hochrisiko Patienten besser behandeln zu können.

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Die Arbeitsgruppe um C. Reinhardt hat kürzlich ein neues autochthones Mausmodell des C5 DLBCL entwickelt, welches durch B Zell-spezifische Expression von onkogenem MYD88 und BCL2 Überexpression induziert wird. Während der letzten Monate haben wir dieses Modell substantiell weiterentwickelt und weitere C5-spezifische genomische Aberrationen B Zell-spezifisch hinzugefügt. Diese inkludieren CD79B Mutationen, sowie einen konditionalen Verlust von PRDM1. Diese Tiere entwickeln eine Erkrankung, die dem menschlichen C5 DLBCL in wesentlichen Punkten, insbesondere der Morphologie, dem Transkriptionsprofil, den spontanen somatischen Mutationen, sowie Oberflächenmarker-Expression und Immuninfiltrat, ausgesprochen ähnlich sind.

Neben verschiedenen C5 Modellen arbeiten wir an der Entwicklung und Charakterisierung von C3 Modellen. Wir verwenden diese Tools als präklinische Avatare, um individualisierte Therapieansätze zu entwickeln und präklinische Proof-of-Concept Daten für die klinische Entwicklung zu generieren.